Toda a variedade de biótopos associados aos diversos tipos de habitat, proporciona uma grande riqueza faunística.

A área do Parque é de grande importância a nível ornitológico, tanto no território nacional como da Península Ibérica, fazendo parte da rota migratória de muitas espécies de aves entre a Europa e a África. Foram inventariadas pelo Atlas das Aves do PNSSM cerca de 150 espécies em que 40 nidificam no Parque, das quais podemos destacar com estatuto de conservação na natureza, como é o caso da Águia-de-Bonelli (Hieraaetus fasciatus), ave de rapina de grandes dimenções; do Grifo (Gyps fulvus) com nidificação confirmada junto à fromteira; do Abutre-preto (Aegypius monachus), que embora não nidifique ocorre na região com alguma frequência por encontrar os biótopos de alimentação adequados; do Rabirruivo-de-testa-branca(Phoenicurus phoenicurus); do Chasco-preto (Oenanthe leucura), espécies que apresentam uma população reduzida em Portugal; e do Milhafre (Milvus migrans), outra espécie reduzida em Portugal e que continua sujeita à perseguição directa do homem.

Presentes ainda, a Cegonha-preta (Ciconia nigra), bem como muitos outros passeriformes.

Quanto à mamofauna temos a presença de espécies como, a Lontra (Lutra lutra), que tem estatuto de ameaça por ser uma população que se encontra em declínio na Europa. No entanto dadas as condições apresentadas pelos ambientes dulciaquicolas, encontra aqui os requisitos necessários a um desenvolvimento saudável. Existem também espécies como o Rato de Cabrera (Microtus cabrerae), espécie ameaçada classificada com o estatuto de "Rara" habitando.

Quanto aos mamíferos mais comuns temos, o Texugo (Meles meles), o Toirão (Mustela putorius), a Doninha (Mustela nivalis), o Sacarrabos (Herpestres ichneumen), a Geneta (Genetta genetta), o Gato bravo (Felis silvestris), a Raposa (Vulpes vulpes) e o Coelho-bravo (Oryctolalus cuniculus).

Na antiga mina de chumbo da Cova da Moura, bem como em grutas calcárias, encontram-se importantes colónias de quirópteros (morcegos) sendo aquela considerada uma das mais importantes da Europa.

Existem ainda nesta área a presença de númerosos anfíbios e répteis. Na verdade, esta é a zona do país com maior número de espécies destes grupo animais. Com efeito, das 17 espécies de anfíbios da fauna portuguesa, nada mais nada menos de 14 podem ser encontradas na região. No que respeita aos répteis, na zona de S. Mamede encontram-se 20 das 27 espécies da herpetofauna continental portuguesa.

De entre os anfíbios e os répteis se destacam, o Lagarto-de-água (Lacerta Shreiberi), o Sapo-parteiro-ibérico (Alytes cisternasii) e o Tritão-de-ventre-laranja (Triturus boscai) por serem endemísmos ibéricos. O Parque constitui ainda um território relevante para duas espécies de cágados (Emys orbicularis e Mauremys caspica) que se encontram ameaçados em toda a sua área de distribuição, devido à destruição do seu habitat e às capturas para fins comerciais.